신약개발
일반적인 신약개발 R&D과정은 기초/탐색연구 비임상 임상시험 허가검토/승인의 순서로 이루어진다. 이러한 과정을 거치기 전에 먼저 타깃을 규명하고 검증하는 과정이 필요하다. 시대에 따른 신약개발의 변천사를 살펴보면 초기 신약개발은 자연물질이나 약초에서 우연히 발견하는 경우가 대부분이다. 현대의 신약개발은 이보다 좀 더 합리적인 과정을 거친다. 질병의 분자생물학적 이해를 필요로 하고 약이 어떻게 질병타깃에 특이적으로 상호작용하는지 이해한다. 여기에는 작용기전과 단백질과 리간드의 상호작용이 포함된다. 그리고 무엇보다 신약후보물질의 탐색이 중요하게 여겨진다.
신약개발의 패러다임은 다음 다섯 가지 단계로 이루어진다. 먼저 전략결정이다. 타깃의 생물학적 기능, 질병의 임상적 징후, 스크리닝 전략, 개념증명의 기준을 결정하는 단계이다. 두 번째 단계는 초기 개념증명단계이다. 타깃의 조절에 의한 생물학적 활성도 변화 및 기전효과를 확인하는 단계로 인과관계, 안전성, 타당성, 개발전략에 대한 개념이 필요한 단계이다. 세 번째로 초기탐색 스크리닝이다. 접근방법의 가능성을 확인하고 탐색화합물로 질병모델이나 고효율탐색 실험법을 사용하여 첫 번째 스크리닝을 진행하는 단계이다. 네 번째로 개념증명단계이다. 선택한 질환모델에서 도출된 선도물질을 연구한다. 마지막으로 선도물질 최적화 단계이다. 선택된 질환모델에서 선도물질 구조들을 약물타깃에 대해 친화도와 선택성을 높인다.
약물타깃
타깃의 규명은 현재의 신약개발에서 가장 중요한 요소이다. 약물타깃이란 생물학적 관찰 또는 유전자 분석에 의해 발견된 단일 유전자, 유전자 생산물로 외부자극에 의하여 활성이 변화될 수 있는 단백질, 핵산과 같은 바이오폴리머의 생물학적 타깃을 말한다. 그 예로 단백질분해효소, 키나아제, 인산화효소, G 단백질수용체, 수용체 관련 분자, 호르몬, 성장호르몬, 이온채널 등이 있다. 신약개발 시 정확한 약물 타깃이 정의되어야 하고 검증되어야 한다. 특히 타깃과 질병사이의 관련성이 검증되어야 하고 메커니즘 기반 부작용에 대한 예측이 되어야 신약개발의 첫 단계가 될 수 있다.
타깃발굴의 접근법으로는 분자적 접근법과 시스템 접근법이 있다. 분자적 접근법은 관심 질환의 표현형을 가진 세포의 메커니즘의 이해를 통해 새로운 타깃을 발굴하는 접근법이다. 시스템 접근법은 질환연구를 통해 타깃을 찾는 방법으로 전통적인 주요 타깃 발굴 전략이다.
타깃은 검증이 필요하다. 타깃검증은 타깃의 치료적 가능성을 확인하기 위한 과정이고 질병의 표현형에서 타깃이 의미 있는 약효를 가지고 있는지 검증한다. 따라서 타깃이 발현되는 질환 관련 세포 또는 조직에서 진행을 한다. 타깃 규명과 검증의 최신 동향으로 타깃기반 신약개발과 표현형 기반 신약개발이 있다. 실험 기법으로는 마이크로어레이, 안티센스 기술 등이 있다.
발굴 기술
고효율약효검색(HTS) 기술은 짧은 시간 안에 많은 수의 물질에 대해 약효를 검색할 수 있게 해 준다. 수천 개에서 수백만 개의 물질에 대한 약효평가를 비교적 단기간 내에 수행하는 기술이다. 신약개발의 출발점이 되는 높은 활성의 화학골격을 발굴한다. 현재 시판되고 있거나 개발 중에 있는 약물의 대부분이 적용을 받은 기술이다.
가상검색기술은 유효활성 화합물을 in vitro가 아닌 in silico모델을 대체한 가상검색과 분자설계방법으로 사용하고 있다. HTS에 비해 비용과 시간을 절약하는 수단이다. 리간드 기반 가상검색은 기존에 알려진 활성물질의 정보를 바탕으로 화합물 데이터베이스에 대한 유사성과 구조검색 등의 방법을 이용한다. 구조기반 가상검색은 약물타깃의 3차원 구조 또는 예측모델이 있는 경우 BD에 있는 모든 화합물을 타깃의 결합부위에 도킹시켜 결합력에 따라 우선순위를 정하는 방법이다. 단백질 3차 구조 예측과 구조분석, in silico 약물동태 및 독성예측, 도킹과 우선순위 결정을 위한 알고리즘이 필요하다. 가상 검색을 이요한 신약개발의 전망은 밝다. 가장 빠르고 비용면에서 능률적인 방법기 때문에 정학되어 오고 있다. 기계학습과 심층학습을 이용한 가상검색용 알고리즘이 개발되어 인공지능을 기반한 신약개발이 이루어지고 있다.
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