비임상시험
비임상시험이란 사람의 건강에 영향을 미치는 시험물질의 성질이나 안전성에 관한 각종 자료를 얻기 위하여 실험실과 같은 조건에서 동물, 식물, 미생물과 물리적 화학적 매체 또는 이들의 구성성분을 이루어진 것을 사용하여 실시하는 시험을 말한다. 즉, 임상시험을 위한 기초자료를 확보하는 단계라고 생각하면 된다. 이 단계에서 유효성 및 안전성(독성)을 검사하는 실험들을 수행한다. 주로 사람에게 하기 힘든 시험을 조사하는 단계이므로 발암성, 생식독성 조사가 포함된다.
우리나라의 경우 비임상시험은 GLP(비임상시험관리기준)을 지키며 수행되어야 한다. 시험의 종류에는 약리시험, 약동시험, 독성시험이 있다. GLP를 준수하며 수행되어야 임상시험을 진행할 수 있는데, 임상시험은 승인이 필요하기 때문이다. 이러한 임상시험 승인을 IND(임상시험승인신청)이라고 한다.
안전성약리시험은 기능성 부작용을 측정한다. 독성시험에 속하지 않고 GLP가 요구된다. 주료 단회 투여 후 각 기관계의 기능을 평가한다. 임상시험 1상을 개시하기 위한 IND에 제출되어야 하기 때문에 필수적인 시험이다. NDA 시에 추가 안전성약리시험으로 신장/비노기계, 자율신경계, 소화기계, 기타 기관계 시험이 있다. NDA란 품목허가 승인신청을 말한다. 후에 자세하게 다뤄볼 예정이다.
독성 시험
단회투여독성시험 : 단회 또는 1일 내 수회투여 하였을 때 단기간에 나타나는 독성을 질적, 양적으로 검사한다. 사람에게 과량이 투여되었을 때의 부작용을 예측하기 위함이다. 설치류와 비설치류(토끼 제외) 각 1종에 임상예정 경로와 정맥 투여한다. 치사량 혹은 명화고한 독성증상이 관찰되는 용량, 일반증상, 체중변화 육안적 해부소견, 장기 조직에 대한 병리조직학적 검사를 알 수 있다.
반복투여독성시험 : 가장 기본적이고 중요한 독성시험이다. 중장시간 내에 나타나는 독성을 질적, 양적으로 검사하는 시험이다. 설치류와 비설치류 각 1종 이상에서 수행하고 군당 암수 10마리 이상 수행한다. 1일 1회 주 7회 투여를 원칙으로 3단계 용량을 설정한다. 비투여 대조군, 양성대조군, 회복군을 설정하여야 독성증상이 가역적인지 비가역적인지 확인할 수 있다. 관찰 및 측정항목으로는 일반증상, 체중, 사료섭취량, 물 섭취량, 혈액, 혈액응고능, 혈청 생화학검사, 뇨검사, 안검사, ECG 부검소견, 장기중량, 병리조직 검사 등이 있다. 즉, 약물이 신체 전반에 어떠한 영향을 미치는 지를 평가 할 수 있다.
유전독성시험 : 시험물질이 유전자 또는 유전자의 담체인 염색체에 미치는 상해작용을 평가하는 시험이다. 박테리아를 이용한 복귀돌연변이시험, 체외염색체이상시험, 체외마우스 림포마 TK시험, 체내 소핵시험 등 있다. ICH S2(R1) 가이드라인을 따른다.
이 외에도 생식발생독성시험, 발암성시험, 국소도성시험, 의존성시험, 항원성시험, 면역독성시험 등이 있다.
임상적용
비임상 시험의 주요 목적은 앞에서도 말했듯이 초기 임상시험 디자인의 근거를 제공하는 것이다. 임상시험대상자, 최초투여용량의 결정, 용량증량의 방법과 투여경로, 투여기간의 결정에 도움이 되는 데이터를 제공한다.
임상시험대상자의 선정 : 비임상시험결과 독성용량과 효력용량의 비가 충분히 크고, 관찰된 독성이 상대적으로 심각하지 않고, 사람에서 쉽게 측정이 가능하며, 약물투여 중단 시 회복되는 독성증상인 경우 건강한 성인을 대상자로 임상시험 실시가 가능하다.
임상에 적용 가능한 비임상시험이 수행되려면 관리기준이 필요한데 GLP는 비임상시험 실시기관에서 수행하는 시험의 계획, 실행, 점검, 기록, 보고되는 체계적인 과정 및 전반적인 사항을 규정한다. 의약품, 의약외품, 화장품, 의료기기 등의 제조(수입) 허가 또는 심사신청 등을 위한 목적으로 실시되는 비임상시험 또는 임상시험 중 검체분석시험의 시험과정 및 결과에 대한 신뢰성을 확보할 수 있도록 해준다. 비임상시험관리 요소로는 시설, 조직/인원, 신뢰성보증업무, 기기, 보고서, SOP 등이 있다. 임상시험은 사람에게 실험을 하는 것이기 때문에 이처럼 철저한 관리가 필요하다. 계획대로 진행되어야 하고 수행하는 모든 행위가 기록되고 감시되어야 한다. 그리고 지정된 책임자의 지시 아래 시험 업무가 수행되어야 한다.
다음 시간에는 임상시험에 대해 알아볼 예정이다. 비임상시험에 대해 중요한 내용 몇 가지를 알아보았다. 하지만 이 외에도 중요하고 알아야 하는 내용들이 많으니 관심이 있다면 스스로 찾아보는 것도 좋을 것 같다.
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